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Biotecnología

Descubrimiento de fármacos

Los científicos que trabajan en biotecnología dependen de una amplia variedad de técnicas e instrumentos de laboratorio en constante evolución. Esta sección se centra en algunas de estas tecnologías. Para poder conocer la industria, resulta útil contar con ciertos conocimientos básicos de lo que sucede en el laboratorio.

Puesta en marcha de la investigación para descubrir nuevos fármacos

El primer paso en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos consiste en identificar una necesidad médica no cubierta. ¿Qué sabemos de la enfermedad? ¿Qué opciones terapéuticas existen, en caso de haber alguna? ¿Cuenta la empresa con la experiencia, la tecnología y los recursos económicos para resolver el problema? También han de tenerse en cuenta los posibles competidores y las dificultades, como por ejemplo las restricciones regulatorias

Descubrimiento de dianas terapéuticas
Tras identificar una necesidad médica no cubierta y decidir si encaja en la cartera de la empresa, los científicos estudian muy detenidamente la biología que explica la enfermedad. ¿Dónde pueden intervenir y con qué opciones de intervención cuentan? Dado que el cuerpo humano es un sistema extremadamente complejo, los científicos tienen que elegir cuidadosamente el objetivo.

Una diana terapéutica es una molécula que desempeña una función esencial en una enfermedad. Los científicos calculan que, hoy día, existen unas 8.000 dianas terapéuticas conocidas. Estas dianas pueden ser factores secretados, receptores de la superficie celular o vías de señalización intracelular. El propósito es desarrollar un medicamento que actúe sobre una diana de un modo tal que interfiera en el proceso patológico. También es muy importante cerciorarse de sopesar debidamente los posibles efectos beneficiosos de un fármaco con respecto a sus riesgos, como posibles efectos secundarios. Dianas distintas responden a diferentes abordajes terapéuticos. A fin de seleccionar una diana, los científicos se preguntan: “¿que diferencias existen entre las células sanas y las patológicas?”

En último término, las enfermedades se producen a escala molecular. Hay diversas causas para las enfermedades. En las enfermedades hereditarias, una diferencia en la expresión o en la secuencia de genes ocasiona un funcionamiento anómalo de las células de una persona. En ocasiones, esto da lugar a la presencia excesiva de una diana; otras veces, es deficiente o está ausente. Así pues, los científicos han de decidir si el propósito consistirá en bloquear la diana o bien en potenciarla o sustituirla a fin de restaurar la función normal. En el caso de una enfermedad provocada por un patógeno externo, como un virus o una bacteria, el patógeno produce moléculas que pueden lesionar las células del organismo huésped. Asimismo, el patógeno mostrará, por sí mismo, moléculas en el individuo infectado que no están presentes en una persona sana. En el descubrimiento de dianas, el propósito es identificar esas moléculas diferentes. Esto puede lograrse por medio de diversas tecnologías, entre ellas, experimentos con chips de ADN, electroforesis de proteínas, espectrometría de masas (EM), secuenciación de ADN y técnicas de imagen por ordenador.

 

Aunque todo esto parece sencillo, el descubrimiento de objetivos suele ser difícil y puede requerir varios años. ¿Por qué? Las células y las interacciones intercelulares son muy complejas. Puede haber uno o más mecanismos de enfermedad y muchos puntos de un mecanismo sobre los que actuar. Asimismo, la diferencia entre células sanas y patológicas puede ser demasiado pequeña para poder detectarla con facilidad o quizá no se disponga de un método capaz de detectarla.

La complejidad de la respuesta del organismo también supone la posibilidad de que los científicos observen una diferencia en la expresión de centenares de genes sin que puedan determinar los que fueron esenciales para ocasionar la enfermedad.

Validación de dianas terapéuticas
Una vez que los científicos identifican posibles dianas terapéuticas, el siguiente paso consiste en validarlas. La validación de estas dianas tiene dos componentes. El primero es demostrar que la molécula diana interviene realmente en la enfermedad. El segundo es confirmar que la diana es candidata para una intervención terapéutica: ¿puede fabricarse un fármaco seguro y eficaz contra dicha diana? Los científicos completan este segundo componente de la validación de dianas terapéuticas antes de que el fármaco entre en fase de estudio en humanos.

Hay varias maneras de validar una diana y el proceso debe tener en cuenta el tiempo, el coste y la tecnología. En su nivel más sencillo, el concepto de validación de dianas consiste en emplear la diana para desencadenar la enfermedad en una muestra de tejidos sanos y, a continuación, bloquearla para restaurar la condición sana. Esto se lleva a cabo en cultivo celular o en modelos animales. El truco es seleccionar un modelo que sea representativo y que funcione. En ocasiones, personas que nacen sin ciertas moléculas funcionales expresan un tipo de enfermedad concreto. El estudio de muestras biológicas obtenidas de estos sujetos constituye otro modo de validar una diana.

Entre los ejemplos de moléculas diana figuran los receptores, los enzimas, los canales iónicos, los factores de crecimiento, las citocinas y las proteínas de unión al ADN. El hilo común entre estas dianas es que, a menudo, intervienen en procesos de transducción de señales intracelulares e intercelulares. Las vías de transducción de señales controlan los procesos celulares, como la división, la diferenciación, la síntesis de proteínas y la muerte celular programada (apoptosis).

A menudo, los estudios iniciales se efectúan en cultivos celulares. En caso de que estos estudios sean positivos, el siguiente paso consiste en utilizar un modelo animal.

En ocasiones, hay que crear un modelo animal adecuado para validar una diana. En otras, la diana no existe en un modelo animal o no puede imitar la enfermedad humana. En otras, el candidato a medicamento es tan específico de los seres humanos que no reconoce la diana del modelo animal o el animal desencadena una respuesta inmunitaria que bloquea cualquier efecto terapéutico. Por ejemplo, el Alzheimer aparece exclusivamente en los seres humanos y hasta hace poco tiempo no se habían desarrollado modelos murinos que imitaran la enfermedad.

Los científicos también estudian qué otros efectos puede tener el candidato a medicamento en modelos preclínicos (cultivo celular y animales). En ocasiones, la diana se expresa en otras células o tejidos además de los implicados directamente en la enfermedad. ¿Qué les ocurre a las células y los tejidos en presencia de un candidato a medicamento? ¿Afecta un candidato a medicamento de forma negativa a otras células o tejidos? ¿Desencadena una respuesta inmunitaria, estimula otras dianas parecidas o, aparte de esto, presenta problemas de toxicidad?

El trabajo preclínico contribuye a respaldar los ensayos posteriores en seres humanos, que pueden realizarse si el candidato a medicamento sigue mostrándose prometedor. Aun cuando el fármaco ha obtenido la autorización de comercialización tras finalizar con éxito las fases necesarias de ensayos en seres humanos, se mantiene la vigilancia de su seguridad una vez que el fármaco ha llegado a la población de pacientes más amplia. Los científicos seguirán respondiendo preguntas relativas a su seguridad durante toda la vida del fármaco.

Cribado
El cribado (screening en inglés) de alto rendimiento es un proceso en el que se combina la robótica y el procesamiento de datos para identificar con rapidez los compuestos, anticuerpos o genes que modulan una vía molecular concreta. Se analizan amplias remesas de posibles fármacos para identificar actividad de unión o actividad biológica contra moléculas diana.

Una vez se identifica una enfermedad candidata, un laboratorio de investigación de la empresa desarrolla un método de análisis (ensayo) para determinar o medir la actividad farmacológica de cientos de miles de moléculas.

El ensayo mide el potencial estimado de una molécula para bloquear o estimular una diana. Lo que se mide podría ser tan simple como la capacidad del candidato a fármaco de destruir células neoplásicas en cultivo o tan complejo como medir su capacidad de inhibir una enzima implicada en una enfermedad. En general, cuanto más complejo es el ensayo, más relevante es la información, aunque también es mayor el coste del ensayo y suele necesitarse más tiempo para obtener datos.

De las moléculas que “dan en el blanco”, es decir, muestran un resultado positivo que parece tener potencial terapéutico, algunas se identifican como moléculas principales debido a sus mayores propiedades farmacológicas (solubilidad, permeabilidad, estabilidad, etc.). Una vez identificado un candidato a medicamento, los científicos tratan de optimizar su capacidad de combatir la enfermedad modificando su estructura molecular mediante bioquímica combinatoria en el caso de las moléculas pequeñas o mediante ingeniería de proteínas en el caso de moléculas más grandes.

 

Diseño de fármacos
La estrategia de diseño para descubrir fármacos comienza con el conocimiento por parte de los científicos de la base genética y molecular de una enfermedad y con la utilización de esa información para seleccionar una diana terapéutica concreta. A continuación se diseñan medicamentos que interaccionen con la diana. Por medio del diseño racional de medicamentos, los científicos buscan desarrollar un medicamento que sea sumamente específico de una diana particular en una enfermedad, con la esperanza de lograr un mejor resultado terapéutico con potencialmente menos efectos secundarios.

Los científicos pueden aprender más acerca de la estructura de la diana mediante el uso de tecnologías de imagen, como cristalografía de rayos X. La información estructural tridimensional relativa a un objetivo mejora las estrategias de diseño de medicamentos.

Las consideraciones a la hora de diseñar un agente terapéutico dependen de la naturaleza de la diana y de las posibilidades de la empresa. Cuando la diana se encuentra en la superficie exterior de la membrana celular o se secreta, pueden utilizarse proteínas terapéuticas, como anticuerpos monoclonales o péptidos. Cuando el objetivo se encuentra en el interior de la célula, únicamente pueden emplearse medicamentos que atraviesan la membrana celular, como moléculas pequeñas.

Al diseñar un candidato a medicamento, los científicos han de tener en mente su método previsto de administración y determinar si el fármaco será un comprimido tragado, un líquido inyectado, un pulverizador inhalado u otra cosa.

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