La nueva plataforma permite a los científicos evaluar miles de millones de moléculas en cuestión de días en lugar de décadas
En las primeras etapas del descubrimiento de fármacos, uno de los mayores desafíos es encontrar una molécula con las propiedades adecuadas para unirse a una diana terapéutica implicada en una enfermedad y modificar su función específica. Tradicionalmente, este proceso implica una evaluación laboriosa de miles—o incluso millones—de compuestos químicos, uno por uno. Esto no solo consume mucho tiempo y recursos, sino que también implica que muchos compuestos prometedores se queden sin descubrir, solo por el hecho de que no fueron incluidos en la biblioteca de compuestos analizados
Amgen está redefiniendo ese proceso de búsqueda mediante el uso de su plataforma de biblioteca codificada por ADN (DEL, por sus siglas en inglés), una tecnología transformadora que permite a los investigadores evaluar simultáneamente miles de millones de compuestos.
“Imagina evaluar 2.000 millones de moléculas contra una diana terapéutica relacionada con una enfermedad”, explica Alex Gouliaev, Vicepresidente del centro de investigación de Amgen en Copenhague, donde está alojada la tecnología DEL. “Con los métodos tradicionales de cribado de ultra-alto rendimiento, se hubieran necesitado unos 50 años. Sin embargo, ahora, podemos analizar 2.000 millones de moléculas en una sola mañana y colocarlas todas en un solo tubo de ensayo, eliminando la necesidad de separar cada molécula en diferentes compartimentos de una placa para su análisis”, añade Gouligev.
En la base de la tecnología DEL hay un concepto simple pero poderoso: cada molécula pequeña de la biblioteca está unida a una secuencia única de ADN que actúa como un código de barras molecular. Cuando la biblioteca se expone a una proteína diana, los compuestos que se unen a dicho objetivo pueden aislarse e identificarse mediante la secuenciación de sus etiquetas de ADN. Este proceso permite a los científicos de Amgen explorar un inmenso paisaje químico en un solo experimento—a menudo, miles de millones de compuestos a la vez.
La plataforma DEL es muy modular y adaptable y tiene la capacidad de evaluar una amplia gama de dianas terapéuticas. Por ejemplo, puede ayudar a identificar posibles “pegamentos moleculares”, es decir, compuestos que unen moléculas entre sí, aprovechando la propia maquinaria biológica del cuerpo para generar un efecto terapéutico. Esta estrategia tiene aplicaciones potenciales muy amplias en diversas enfermedades.
Asimismo, la plataforma DEL está diseñada para integrarse perfectamente con otras tecnologías de investigación y desarrollo en Amgen, incluyendo la biología estructural y la química medicinal, que permiten evaluar la afinidad de una molécula por su potencial como candidato terapéutico y si presenta propiedades compatibles con el desarrollo de un fármaco.
“DEL ha cambiado fundamentalmente la forma en que descubrimos fármacos de moléculas pequeñas”, explica Ryan Potts, Vicepresidente de Investigación y responsable de la Plataforma de Proximidad Inducida de Amgen, un enfoque de vanguardia en el descubrimiento de fármacos que aprovecha los mecanismos naturales del cuerpo para dirigirse a moléculas causantes de enfermedades. “Lo verdaderamente emocionante es que nos permite abordar dianas que antes se consideraban imposibles de tratar, identificando moléculas que inhiben directamente una diana o inducen la proximidad entre dos proteínas, reconfigurando efectivamente las vías celulares”, añade.
Una adquisición estratégica
En 2019, Amgen adquirió Nuevolution, una pequeña empresa con sede en Copenhague (Dinamarca) conocida por su tecnología DEL. La adquisición no solo tenía como objetivo obtener acceso a esta innovadora tecnología para descubrir moléculas terapéuticas, sino también integrar un equipo de científicos expertos con una amplia experiencia en la construcción y optimización de bibliotecas de compuestos que podrían acelerar los análisis moleculares.
“Dedicamos años a perfeccionar nuestra plataforma DEL y a construir una de las colecciones de fragmentos químicos más grande y diversa del mundo”, asegura Gouliaev, quien fue CEO de Nuevolution antes de unirse a Amgen. “Unirnos a Amgen significó que podíamos llevar esta tecnología al siguiente nivel, aplicándola en una amplia gama de áreas terapéuticas con el respaldo y la escala de una compañía global de investigación global”.
Antes de que Amgen adquiriera Nuevolution, la empresa había construido una de las colecciones más grandes del mundo de fragmentos químicos, utilizados como base para diseñar nuevos compuestos, con alrededor de 60.000. Estos fragmentos sirven como base para diseñar nuevos compuestos, permitiendo a los investigadores generar y evaluar rápidamente enormes bibliotecas moleculares. Las moléculas incluidas en la biblioteca de análisis se generan desde cero y están diseñadas para funcionar más como terapias que como simples moléculas pequeñas.
Al integrar la tecnología DEL en su estrategia de descubrimiento más amplia, Amgen ha reforzado su capacidad para identificar y desarrollar terapias de síntesis química de próxima generación: medicamentos que tienen el potencial de ser más selectivos y eficaces que nunca.