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Amgen presenta datos positivos de fase 3 para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada, una enfermedad rara y autoinmune

Los resultados del estudio MINT muestran una eficacia clínica y estadísticamente significativa en pacientes con anticuerpos contra AChR+ y MuSK+ tratados con inebilizumab

Se trata del primer y único ensayo clínico de fase 3 controlado con placebo de un tratamiento biológico que redujo gradualmente el uso de corticosteroides

MINT se ha presentado durante la Reunión Anual de la Asociación Americana de Medicina Neuromuscular y Electrodiagnóstica

La biotecnológica Amgen ha presentado resultados positivos de primera línea del ensayo MINT de fase 3 que evalúa la eficacia y seguridad de inebilizumab para el tratamiento de adultos con miastenia gravis generalizada (MGg), un trastorno autoinmune poco común.

Los resultados de este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos se han presentado en la Sesión Científica de la Myasthenia Gravis Foundation of America durante la Reunión Anual de la Asociación Americana de Medicina Neuromuscular y Electrodiagnóstica celebrado estos días en Savannah, Georgia.

El ensayo alcanzó su criterio de valoración principal, con un cambio estadísticamente significativo desde el inicio en la puntuación de las actividades de la vida diaria de la miastenia gravis (MG-ADL) para inebilizumab (-4,2) en comparación con placebo (-2,2) (diferencia: –1,9, p < 0,0001) en la semana 26 para la población de estudio combinada. El estudio incluyó pacientes con autoanticuerpos del receptor de acetilcolina positivos (AChR+) y pacientes con autoanticuerpos de quinasa específica del músculo positivos (MuSK +), y los participantes recibieron el tratamiento de Amgen o placebo el día 1 y el día 15. Inebilizumab demostró una mejora continua hasta la semana 26. En particular, a los pacientes que recibían corticosteroides en el momento de la inclusión en el estudio se les redujo gradualmente la dosis a partir de la semana 4 hasta 5 mg de prednisona por día en la semana 24. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

“La miastenia gravis puede tener un profundo impacto en los pacientes al causar una debilidad muscular y fatiga que afectan al funcionamiento físico, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida. Estos pacientes necesitan una opción de tratamiento eficaz que proporcione alivio de los síntomas a largo plazo. Una vez aprobado, se espera que inebilizumab sea una nueva opción de tratamiento temprano para los pacientes de miastenia gravis”, asegura Miquel Balcells, Director Médico de Amgen Iberia.

“Inebilizumab se dirige a los plasmablastos y células plasmáticas que expresan CD19+, una diana terapéutica clave en la enfermedad. Los resultados positivos del ensayo clínico MINT refuerzan aún más la creciente evidencia del fármaco en enfermedades autoinmunes gravis y refuerzan el liderazgo de Amgen en la ciencia de las células B”, afirma Balcells.

Los criterios de valoración secundarios clave se analizaron de forma secuencial en un orden predefinido. El fármaco demostró un cambio estadística y clínicamente significativo con respecto al valor inicial en comparación con placebo para los primeros cuatro criterios de valoración secundarios clave.

Además, en la población MuSK +, el cambio medio desde el inicio en la puntuación QMG (escala que evalúa la debilidad muscular) en la semana 26 mostró una tendencia a favor de inebilizumab pero no fue estadísticamente significativa (-5,2 para inebilizumab y -3,0 para placebo, diferencia -2,3, p = 0,1326).

“Este ensayo demuestra los beneficios clínicamente significativos de inebilizumab, un medicamento con un mecanismo de acción único que se une selectivamente las células B CD19+, que son impulsoras clave de la miastenia gravis. El ensayo clínico MINT es el único fase 3 que incluyó una reducción gradual de esteroides especificada por el protocolo; una consideración importante para los pacientes ya que los efectos del uso prolongado de esteroides en dosis altas contribuyen a la carga general de la enfermedad”, asegura el Doctor Richard J. Nowak, investigador principal del estudio global y director de la Clínica de Miastenia Gravis en la Universidad de Yale.

Los resultados generales de seguridad durante el período controlado con placebo del ensayo fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido del fármaco. Los eventos adversos más comunes emergentes del tratamiento fueron COVID-19, nasofaringitis, infección del tracto urinario, reacción relacionada con la infusión, dolor de cabeza y tos en la población combinada.

El ensayo clínico MINT es el mayor ensayo clínico controlado con placebo sobre MGg para una terapia biológica (238 adultos) y en él se incluyó la mayor cantidad de pacientes (48 adultos) pacientes con anticuerpos contra MuSK+. El ensayo también incluyó a 190 adultos que son pacientes con anticuerpos contra AChR+. Datos adicionales caracterizarán la eficacia y seguridad controladas con placebo del fármaco durante 12 meses en pacientes con anticuerpos contra AChR+ con MGg.

UPLIZNA está actualmente aprobado para el tratamiento de la neuromielitis óptica (NMO) en pacientes adultos con anticuerpos anti-acuaporina-4 (AQP4) positivos en los Estados Unidos, la Unión Europea, Brasil y Canadá, entre otros países. UPLIZNA también recibió recientemente la designación de terapia innovadora para enfermedades relacionadas con IgG4 por parte de la FDA tras los resultados de la fase 3 anunciados en junio.

Basándose en los resultados primarios de MINT, Amgen planea solicitar la aprobación en EE. UU., seguido de otros mercados clave.

Acerca del ensayo MINT
El ensayo MINT es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (NCT04524273 ) que evalúa la eficacia y seguridad de inebilizumab en adultos con miastenia gravis generalizada (MGg). El ensayo incluyó a 238 adultos con MGg, incluidos 190 pacientes con autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina positivos (AChR+) y 48 pacientes con autoanticuerpos contra la quinasa específica del músculo positivos (MuSK+).

Los criterios de inclusión y aleatorización incluyeron la clasificación de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) de enfermedad II, III o IV, una puntuación MG-ADL entre 6 y 10 con más del 50 % de esta puntuación atribuida a elementos no oculares, o una puntuación MG-ADL de al menos 11, una puntuación QMG de al menos 11 y el uso de un corticosteroide y/o un inmunosupresor no esteroide.

El endpoint primario fue el cambio desde el inicio en la puntuación MG-ADL en la semana 26 en la población combinada. Los endpoints secundarios incluyeron el cambio desde el inicio en las puntuaciones QMG en la población de estudio combinada; el cambio desde el inicio en la puntuación MG-ADL en la semana 26 para la cohorte AChR+ y por separado la cohorte MuSK+; y el cambio desde el inicio en la puntuación QMG en la semana 26 para la cohorte AChR+ y por separado la cohorte MuSK+. A los pacientes incluidos en el estudio que tomaban un corticosteroide se les redujo gradualmente la dosis a prednisona 5 mg al día, comenzando en la semana 4 hasta la semana 24. El ensayo MINT también incluye un período de tratamiento abierto opcional de tres años.

Acerca de la miastenia gravis generalizada (MGG)
La miastenia gravis generalizada (MGg) es un trastorno autoinmune crónico, poco frecuente, mediado por células B que altera la comunicación neuromuscular y puede causar debilidad muscular, dificultad para respirar, dificultad para tragar y deterioro del habla y la visión. 1-4 Aproximadamente el 85 % de los pacientes con miastenia gravis tiene la forma generalizada o MGg.4,5

La prevalencia e incidencia de la MGg están aumentando en todo el mundo5. Hay entre 80.000 y 100.000 pacientes con miastenia gravis en los EE. UU6,7 y en España la prevalencia es de entre y 100 casos por cada 10 millones de habitantes8. Aproximadamente el 85% de los pacientes con miastenia gravis tienen anticuerpos detectables contra AChR, y aproximadamente el 7% tienen anticuerpos detectables contra MuSK9. La prevalencia global se estima en 2-36 casos por 100.00010. La enfermedad se observa con mayor frecuencia en mujeres jóvenes (de 20 a 30 años) y hombres de 50 años o más.5,10

Las células B son fundamentales para la patogenia de la miastenia gravis. Se cree que la enfermedad está impulsada principalmente por plasmoblastos CD19+ patógenos y células plasmáticas que atacan proteínas críticas en la unión neuromuscular.1-3

Acerca de UPLIZNA ® (inebilizumab) en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMO)

INDICACIÓN
UPLIZNA® (inebilizumab) está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con NMO que son seropositivos para los anticuerpos antiacuaporina-4 de inmunoglobulina G (AQP4-IgG).

INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD
UPLIZNA está contraindicado en pacientes con:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Reacciones a la infusión: inebilizumab puede causar reacciones a la infusión, que pueden incluir dolor de cabeza, náuseas, somnolencia, disnea, fiebre, mialgia, sarpullido u otros síntomas. Las reacciones a la infusión fueron más frecuentes con la primera infusión, pero también se observaron durante las infusiones posteriores. Administrar medicación previa con un corticosteroide, un antihistamínico y un antipirético.

Infecciones: Las infecciones más comunes notificadas por los pacientes tratados con inebilizumab en los períodos aleatorizados y abiertos incluyeron infección del tracto urinario (26,2 %), nasofaringitis (20,9 %), infección del tracto respiratorio superior (15,6 %), influenza (8,9 %) y bronquitis (6,7 %). Retrasar la administración del fármaco en pacientes con una infección activa hasta que la infección se haya resuelto.

Es posible que se produzcan mayores efectos inmunosupresores si se combina UPLIZNA con otra terapia inmunosupresora.

Se ha observado el riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) con otros anticuerpos que reducen las células B. Realice una prueba de detección del VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab. No administrar a pacientes con hepatitis activa.

Aunque no se identificaron casos confirmados de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en los ensayos clínicos de inebilizumab, se ha observado una infección por el virus JC que dio lugar a LMP en pacientes tratados con otros anticuerpos que reducen las células B y otras terapias que afectan la competencia inmunitaria. Ante el primer signo o síntoma sugestivo de LMP, suspenda inebilizumab y realice una evaluación diagnóstica adecuada.

Se debe evaluar a los pacientes para detectar factores de riesgo de tuberculosis y realizarles pruebas para detectar infección latente antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab.

No se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas o vivas durante el tratamiento ni después de su interrupción, hasta la reposición de células B.

Reducción de las inmunoglobulinas: Puede haber una hipogammaglobulinemia progresiva y prolongada o una disminución de los niveles de inmunoglobulinas totales e individuales, como las inmunoglobulinas G y M (IgG e IgM), con el tratamiento continuo con inebilizumab. Controle el nivel de inmunoglobulinas al inicio, durante y después de la interrupción del tratamiento con inebilizumab hasta la reposición de células B, especialmente en pacientes con infecciones oportunistas o recurrentes.

Riesgo fetal: Se debe evitar el tratamiento con inebilizumab durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos (métodos que dan como resultado tasas de embarazo inferiores al 1 %) durante y hasta 6 meses después de la última administración de Uplizna.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con inebilizumab fueron infección del tracto urinario (26,2 %), nasofaringitis (20,9 %), infección del tracto respiratorio superior (15,6 %), artralgia (17,3 %) y dolor de espalda (13,8 %).

Sobre Amgen
Amgen ha asumido el compromiso de aprovechar al máximo el potencial de la biología para aquellos pacientes que sufren enfermedades graves, descubriendo, desarrollando, fabricando y proporcionando tratamientos humanos innovadores. Este enfoque empieza con el uso de herramientas como la genética humana avanzada para descubrir las complejidades de la enfermedad y entender los fundamentos de la biología humana.

Amgen se centra en ámbitos de grandes necesidades médicas no cubiertas y aprovecha bien su experiencia en la fabricación de productos biológicos para obtener soluciones que mejoren los resultados sanitarios y mejoren también considerablemente la vida de las personas. Amgen, pionera en biotecnología desde 1980, se ha convertido en la mayor empresa mundial de biotecnología independiente, ha llegado a millones de pacientes en todo el mundo y está desarrollando una cartera de medicamentos innovadores.

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Declaraciones prospectivas 
Este comunicado de prensa contiene declaraciones prospectivas fundamentadas en las expectativas y creencias actuales de Amgen. Todas las declaraciones, a excepción de las basadas en datos históricos, son declaraciones que podrían considerarse declaraciones prospectivas, incluyendo las estimaciones de ingresos, márgenes operativos, gastos de capital, dinero en efectivo u otros parámetros financieros, así como prácticas o resultados legales, arbitrales, políticos, regulatorios o clínicos esperados, conductas o prácticas del cliente y del médico, actividades de reembolso y resultados, entre otras estimaciones o resultados. Las declaraciones prospectivas implican riesgos e incertidumbres significativos, incluidos los que se expondrán a continuación y que se describen en mayor detalle en los informes presentados por Amgen ante la Comisión de Bolsa y de Valores de los Estados Unidos (Securities and Exchange Commission), entre ellos el informe anual más reciente en el formulario 10-K y los informes periódicos más recientes en el formulario 10-Q y el formulario 8-K. Salvo que se indique lo contrario, Amgen proporciona esta información hasta la fecha de este comunicado de prensa y no asume ninguna obligación y rechaza cualquier responsabilidad de actualizar la información que contiene este comunicado prospectivo, ya sea como resultado de nueva información, acontecimientos futuros o de otro tipo. No es posible garantizar las declaraciones prospectivas, y los resultados efectivos podrían diferir en términos económicos de los proyectados. Los resultados de la compañía pueden verse afectados por nuestra capacidad para comercializar con éxito tanto los productos nuevos como los ya existentes a nivel nacional e internacional; el desarrollo clínico y normativo en relación con productos actuales y futuros; el crecimiento de las ventas de los productos recién comercializados; la competencia de otros productos (incluyendo los biosimilares); las dificultades o retrasos en la fabricación de nuestros productos y la situación económica global. Asimismo, las ventas de nuestros productos se ven afectadas por la presión sobre los precios; el escrutinio público y político; y las políticas de reembolso impuestas por terceros pagadores, incluidos los gobiernos, los planes de seguros privados y proveedores de atención médica administrada y pueden verse afectados por los desarrollos normativos y clínicos, así como por tendencias nacionales e internacionales hacia la atención administrada y la contención de costes sanitarios. Además, nuestra investigación, evaluación, tarificación, comercialización y otras operaciones están sujetas a numerosas normativas de los organismos reguladores gubernamentales nacionales y extranjeros.  

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Referencias

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  2. Willcox HN, Newsom-Davis, J., y Calder, LR (1984). Tipos de células necesarios para la síntesis de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina por timocitos cultivados y linfocitos sanguíneos en la miastenia gravis. Inmunología clínica y experimental., 58:97-106.
  3. Stathopoulos P., Kumar, A., Nowak, RJ y O'Connor, KC (2017). Plasmoblastos productores de autoanticuerpos después de la depleción de células B identificados en la miastenia gravis por quinasa muscular específica. JCI Insight, 2(17):e94263.
  4. Lazaridis K. y Tzartos, SJ (2020). Especificidades de los autoanticuerpos en la miastenia grave; implicaciones para mejorar el diagnóstico y la terapia . Frontiers in Immunology, 11:212.
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  10. Bubuioc, AM, Kudebayeva, A., Turuspekova, S., Lisnic, V. y Leone, MA (2021). La epidemiología de la miastenia gravis. Revista de Medicina y Vida, 14(1):7-16.